폐암 치료에서 항생제 사용의 유해성
해외과학 기술 동향
2014-09-05
공생 박테리아는 점막 조직들에서 면역 항상성을 유지하는데 중요하고 그 생태학적인 혼란은 질병의 취약성에 영향을 미칠 수 있다. 중국 안휘
의대 (Anhui Medical University)의 쉬리안 후 (Shilian Hu) 교수 연구팀은 공생 박테리아가 점막 조직들의 면역
감시의 효능성을 형성한다는 연구 결과를 보고했다. 항생제로 처리된 생쥐들(Antibiotic-treated, Abt)은 이식된 B16/F10
흑색종과 루이스 폐 암 (Lewis lung carcinoma)의 발달에 더욱 취약했고 폐에서 더 많고 큰 종양의 발달을 보였고 생존 기간도
짧았다. Abt 생쥐들의 항종양 반응의 결함은 항생제에 의한 탈수와 독립적이었고 숙주 반응들은 종류의 특이성과 상관없이 공생 박테리아에
의존했다. 기작에 대한 조사는 Abt 생쥐의 폐에서 gdT17 세포 반응을 유도하지 못하는 결함이 폐암 발달의 원인이었음을 보여주고 있다. 즉,
이러한 조건에서 더욱 공격적인 종양 발달이 관찰되었고 이 결과는 IL6과 IL23 발현의 감소와 연관된 가능성이 있었다. 정상적인 gdT 세포의
추가나 IL17 의 보충은 Abt 생쥐에서 손상된 면역 감시 표현형을 복구시켰다. 종합해 볼 때 이번 연구 결과는 암에 대한 숙주 면역 반응을
지원하는데 공생 박테리아의 중요성을 보여주었고 기작적으로 gdT17 반응의 핵심적인 역할을 정의하며 암의 치료와 진행에서 항생제 치료의 유해한
효과를 제시하고 있다(Cancer Research 2014 년 8월).
공생 박테리아는 위장관, 구강, 호흡기관, 생식관과 피부를
포함하는 신체 다양한 장소에서 군집을 형성한다. 이전 연구는 무균 생쥐에서 공생 박테리아의 부재가 페이어 패치 (Peyer patches)의
발달 저하, 상대적으로 구조를 형성하지 못하는 비장과 림프 절 및 저감마글로불린 혈청 (hypogammaglobulinemic serum)을
포함하는 면역 시스템의 발달 결함의 원인이라고 보고한 바 있다. 무균 생쥐에서 이러한 비정상적인 현상은 공생 박테리아의 군집 형성을 통해 몇 주
내에 복구된다. 공생 박테리아의 조성에서 균열은 불균형적인 면역 반응으로 이어지고 염증(염증성 장염, 클론 질환과 대장암), 자가면역 (체강
질병 (celiac disease), 관절염, 다발성 경화증), 알러지 (천식, 아토피)와 신진대사 (당뇨, 비만, 대사 증후군) 및 신경
질환의 발달에 영향을 줄 수 있다. 최근 결과는 공생 박테리아가 면역 조직 발달과 면역 세포들의 활성화 과정에서 면역 조절 신호전달을 공급하여
내장, 폐, 피부와 같은 점막조직에서 면역 항상성의 유지에 중요함을 보여주고 있다. 공생 박테리아는 호흡기관 인플루엔자 A 감염에 대한 적응
면역을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다. 이러한 역할은 인플라마솜 (inflammasome)의 결핍된 활성화와 연관되어 있다. 또한 공생
박테리아는 전신성(lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV) 혹은 점막(influenza virus) 감염 후
최적의 항바이러스 면역에 요구되는 활성화 역치와 선천성 면역 시스템을 형성하는 토닉 신호전달을 공급한다. 그러나 폐와 같은 점막 조직에서 종양
세포의 면역 감시를 형성하는데 공생 박테리아의 역할은 명확하지 않다.
gdT 세포들은 선천성과 적응 면역 시스템의 다리 역할을
수행한다. 이 세포들은 기능에 따라서 IFNg를 생산하는 gdT 세포들 (gdT1)과 IL17을 생산하는 gdT 세포들 (gdT17)로
구분된다. gdT17 세포들은 폐 감염의 Mycobacterium tuberculosis 모델에서 처음으로 기술되었다. 이 모델에서 IL17은
CD4+ T 세포들이 아닌 gdT 세포들에 의해 주로 생산된다. IL17의 중요한 선천성 면역 소스로서 gdT17 세포들은 폐, 혀, 생식기관의
상피세포, 간 과 복강에서 발견된다. gdT17 세포들은 감염, 자가 면역과 염증성 질환들을 포함하는 다양한 질환들에서 중요한 역할을 수행한다.
최근에 gdT17 세포들의 중요한 역할은 약물 치료가 유도하는 항암 면역 반응에서 밝혀졌다. gdT17 세포들은 환경이나 염증성 자극에 대한
면역 시스템의 발달 과정에서 초기에 분화하는 것으로 추정된다. TLR2, TLR1와 dectin-1 과 같은 패턴 인지 수용체들처럼 T-cell
receptors (TCR)를 이용함으로 박테리아 침입 후 gdT 세포들은 높은 IL17의 생산을 유도할 수 있다. 무균 생쥐의 미생물 군집
형성은 IL17 을 생산하기 위해 미생물들에 의해 신속하게 활성화되는 CD62L- 와 IL1R1+ gdT 세포들의 증식을 유도한다. 또한 특정
병원체가 부재한 (specific pathogen-free, SPF) 생쥐에서 항생제 치료는 특정한 공생 박테리아가 IL1R1+ gdT 세포들을
유도하는데 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다. 내장 미생물군과 gdT 세포들 간의 다이나믹한 상호작용은 알려져 있고 이러한 상호작용은 공생
박테리아가 점막 손상에 따르는 항-박테리아와 염증성 반응을 조절한다. 따라서 gdT 세포들은 점막 손상에 따라 공생 박테리아의 기회적인 침투를
제한할 수 있음을 보여주고 있다.
본 논문에서 연구팀은 Abt 생쥐 모델을 이용하여 숙주 면역 감시 시스템에서 공생 박테리아의
역할을 조사했다. Abt 생쥐는 B16/F10 흑색종과 Lewis lung carcinoma (LLC) 발달에 더 취약했고 평균 생존 기간도
짧았다. Abt 생쥐는 폐에서 종양의 크기가 더 컸고 더 많은 종양을 형성했다. 숙주에서 항종양 방어는 종류의 특이성이 없은 공생 박테리아가
필요했다. 결여된 gdT17 세포 반응은 Abt 생쥐에서 관찰되었고 gdT 세포들의 추가나 IL17 보충은 손상된 항종양 반응을 복구시킬 수
있었다. 공생 박테리아는 폐에서 gdT17 세포들의 기능에 필수적이고 이들 세포들의 부재는 종양 발달에 대한 취약성을 증가시켰다.
(그림 설명) Abt 생쥐가 폐에서 종양 발달에 취약함을 보여주는 결과. Abt 구릅의 C57BL/6 생쥐에 5 주 정도 항생제를
섭취하게 한 후 B16/F10 흑색종 세포들을 주입하여 (A) 생존 기간, (B) 폐의 종양 크기, (C) 종양 병소의 수, (D)
hematoxylin 와 eosin 으로 염색할 결과를 항생제가 처리되지 않은 생쥐와 비교한 결과를 보여주고 있음.
키워드 : 공생 박테리아,점막 조직, 폐암
