위장관에서 세로토닌 생산에 도움을 주는 미생물들
세로토닌(serotonin)은 잘 알려져 있는 뇌 신경전달 물질이지만 인체에서 실제로 이들의 생산의 90% 이상이 이루어지는 부분은 위장관이라고 한다. 또한 말초 세로토닌 수치의 이상은 과민성 방광 증후군, 심혈관계 질환, 골다공증과 같은 여러 질병들에 연관되어 있다. 이번에 Caltech의 연구팀이 ‘Cell’ 최신호에 발표한 논문에 따르면 말초 세로토닌 생산에 중요한 역할을 수행하는 위장관의 특정 미생물들을 발견했다고 한다. 연구를 주도한 동대학 생물학 및 생물공학과 교수인 Elaine Hsiao 박사는 “연구가 더욱 더 진행할수록 마우스나 다른 실험 동물들의 위장관 미생물들의 행동에서 변화가 나타났다. 우리는 이들 미생물들이 신경계와 어떻게 의사 소통하는가에 관심을 갖게 되었다. 우리는 위장관의 미생물들이 숙주의 신경 전달물질 수치에 영향을 준다는 아이디어를 확인하는 것에서부터 시작하게 되었다”고 밝혔다. 말초의 세로토닌은 장크롬친화(enterochromaffin: EC)세포에 의해서 소화관에서 생성되는 동시에 특정 형태의 면역세포와 뉴런에도 영향을 받는다고 한다. Hsiao 박사의 연구팀은 처음에 위장관의 미생물들이 위장관의 세로토닌 생산에 어떤 영향을 주는지를 알기를 원했다고 한다. 이를 확인하기 위하여 연구팀은 정상적인 위장관 미생물 개체군을 갖는 마우스들의 말초 세로토닌 수치와 위장관의 미생물을 사라지게 만든 무균 마우스의 말초 세로토닌 수치를 측정하여 비교하는 연구부터 시작했다. 여기서 연구팀은 무균 마우스는 정상적인 위장관 미생물 개체군을 갖는 대조군 마우스와 비교하여 EC 세포에서 생산되는 세로토닌 수치가 60%나 적은 것을 확인했다. 이어서 이들 무균 마우스들의 위장관에 정상 위장관 미생물 개체군을 이식하면 세로토닌 수치가 대조군 마우스의 수준으로 높아지는 것도 확인했다. 논문의 제 1저자로서 연구팀의 일원인 Jessica Yano는 “EC 세포는 위장관의 세로토닌 공급처이다. 우리의 실험에서는 EC 세포가 세로토닌을 생산하는데 미생물의 영향을 받고 있음을 보여주고 있다”고 밝혔다. 연구팀은 다음 단계로 엄청나게 다양한 종들이 존재하는 위장관의 미생물 개체군에서 어떤 종이 위장관에서 EC 세포가 세로토닌을 생산하는 것과 상호작용하거나 저해하는지를 확인하는 시험을 실시했다. 연구팀은 여러 종의 미생물들을 무균 마우스에 이식하는 시험을 실시하여 약 20여 종의 포자 형성 세균들이 세로토닌 수치를 높이는 것을 확인했다. 또한 이들 미생물들이 처리된 마우스들은 무균 마우스들과 비교하여 위장관의 운동능이 향상되고, 혈소판의 활성화되는 변화가 나타났다. 혈소판은 세로토닌이 혈액응고를 촉진시키기 위해서 이용하는 것으로 알려져 있다. 이어서 연구팀은 미생물과 숙주 사이의 세로토닌 생산의 협력에 대한 기작을 밝히기 위해서 핵심 분자를 찾는 연구를 개시했다고 한다. 여기서 포자 형셩 세균들에 조절을 받아서 EC 세포의 세로토닌 생산을 향상시키는 몇 종의 미생물 대사 산물들이 동정되었다. 이어서 이들 대사 산물을 무균 마우스에 투여했을 때에도 세로토닌 수치가 높아지는 것으로 나타났다. 동 분야의 이전 연구들에서 일부 세균들은 스스로 세로토닌을 생산할 수 있는 것으로 보고되었다. 그러나 이번 연구에서는 생체에서 생산되는 세로토닌의 대부분이 특정 미생물과 숙주 세포 사이의 상호작용을 통하여 생성되는 것을 가리키고 있다. Yano는 “우리 연구는 위장관에 일반적으로 존재하는 미생물들이 숙주의 장내 세포를 자극하여 세로토닌을 생성시킴을 보여주고 있다”고 설명했다. 논문의 공저자로서 동 대학 미생물학과 교수인 Sarkis K. Mazmanian 박사는 “장내 미생물군(microbiome), 면역계, 대사계 사이의 연계성은 잘 이해되고 있다. 이중에서도 신경계의 형성에서 위장관 미생물의 역할에 대한 연구는 생물학 분야에서도 가장 큰 관심을 모으고 있다”고 밝혔다. 논문의 공저자인 동대학 화학 및 화학공학 교수인 Rustem Ismagilov 박사는 “이번 연구는 숙주와 이들의 미생물 군집 사이의 화학적 상호작용이 풍부함을 보여주고 있다”고 설명했다. 세로토닌은 사람의 건강에 대하여 여러 면에서 중요한 역할을 수행한다. 그러나 Hsiao 박사는 이번 연구 결과를 임상에 적용하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다는 주의의 말을 기울였다. 그는 “우리는 세로토닌 수치의 증가 외에도 다른 영향을 줄 수 있는 여러 그룹의 세균들이 동정되었다”고 밝혔다. 또한 연구팀은 이번 연구가 위장관의 세로토닌 생산에 대해서만 제한적으로 이루어지고 있지만 뇌의 발달에 관련된 기작까지 확대할 계획이라고 한다. Hsiao 박사는 “세로토닌은 중요한 신경전달 물질이자 여러 생물학적 경로에 관여하는 호르몬이다. 이번 세로토닌 수치를 조절하는 미생물에 대한 결과는 생물학 분야에서 변화를 가져다 줄 흥미로운 연구로 기대된다”고 밝혔다.

Microbes help produce serotonin in gut

"More and more studies are showing that mice or other model organisms with changes in their gut microbes exhibit altered behaviors," explains Elaine Hsiao, research assistant professor of biology and biological engineering and senior author of the study. "We are interested in how microbes communicate with the nervous system. To start, we explored the idea that normal gut microbes could influence levels of neurotransmitters in their hosts."

Peripheral serotonin is produced in the digestive tract by enterochromaffin (EC) cells and also by particular types of immune cells and neurons. Hsiao and her colleagues first wanted to know if gut microbes have any effect on serotonin production in the gut and, if so, in which types of cells. They began by measuring peripheral serotonin levels in mice with normal populations of gut bacteria and also in germ-free mice that lack these resident microbes.

The researchers found that the EC cells from germ-free mice produced approximately 60 percent less serotonin than did their peers with conventional bacterial colonies. When these germ-free mice were recolonized with normal gut microbes, the serotonin levels went back up--showing that the deficit in serotonin can be reversed.

"EC cells are rich sources of serotonin in the gut. What we saw in this experiment is that they appear to depend on microbes to make serotonin--or at least a large portion of it," says Jessica Yano, first author on the paper and a research technician working with Hsiao.

The researchers next wanted to find out whether specific species of bacteria, out of the diverse pool of microbes that inhabit the gut, are interacting with EC cells to make serotonin.

After testing several different single species and groups of known gut microbes, Yano, Hsiao, and colleagues observed that one condition--the presence of a group of approximately 20 species of spore-forming bacteria--elevated serotonin levels in germ-free mice. The mice treated with this group also showed an increase in gastrointestinal motility compared to their germ-free counterparts, and changes in the activation of blood platelets, which are known to use serotonin to promote clotting.

Wanting to home in on mechanisms that could be involved in this interesting collaboration between microbe and host, the researchers began looking for molecules that might be key. They identified several particular metabolites--products of the microbes' metabolism--that were regulated by spore-forming bacteria and that elevated serotonin from EC cells in culture. Furthermore, increasing these metabolites in germ-free mice increased their serotonin levels.

Previous work in the field indicated that some bacteria can make serotonin all by themselves. However, this new study suggests that much of the body's serotonin relies on particular bacteria that interact with the host to produce serotonin, says Yano. "Our work demonstrates that microbes normally present in the gut stimulate host intestinal cells to produce serotonin," she explains.

"While the connections between the microbiome and the immune and metabolic systems are well appreciated, research into the role gut microbes play in shaping the nervous system is an exciting frontier in the biological sciences," says Sarkis K. Mazmanian, Luis B. and Nelly Soux Professor of Microbiology and a coauthor on the study. "This work elegantly extends previous seminal research from Caltech in this emerging field."

Additional coauthor Rustem Ismagilov, the Ethel Wilson Bowles and Robert Bowles Professor of Chemistry and Chemical Engineering, adds, "This work illustrates both the richness of chemical interactions between the hosts and their microbial communities, and Dr. Hsiao's scientific breadth and acumen in leading this work."

Serotonin is important for many aspects of human health, but Hsiao cautions that much more research is needed before any of these findings can be translated to the clinic.

"We identified a group of bacteria that, aside from increasing serotonin, likely has other effects yet to be explored," she says. "Also, there are conditions where an excess of peripheral serotonin appears to be detrimental."

Although this study was limited to serotonin in the gut, Hsiao and her team are now investigating how this mechanism might also be important for the developing brain. "Serotonin is an important neurotransmitter and hormone that is involved in a variety of biological processes. The finding that gut microbes modulate serotonin levels raises the interesting prospect of using them to drive changes in biology," says Hsiao.